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May 04, 2023

Verwendung, Dosierung und Verabreichung von Tranexamsäure (TXA)-Arzneimitteln

Drug Whys Eine umfassende Untersuchung von TXA, die Unterstützung

Drogen-Warum

Eine umfassende Untersuchung von TXA, der Unterstützung seiner präklinischen Verwendung und der Off-Label-Verabreichung von TXA durch EMS bei Traumapatienten mit schweren Blutungen

Gattungsbezeichnung:Tranexamsäure (mehrere Generika verfügbar)Allgemeiner Markenname:Cyklokapron® (Pfizer – USA)Klasse:antifibrinolytisches Mittel, antihämophiles Mittel, hämostatisches Mittel, Lysinanalogon

Tranexamsäure (TXA) wird intravenös verabreicht, um Blutungen zu verhindern oder zu reduzieren und die Notwendigkeit einer Transfusion während und nach der Zahnextraktion bei Patienten mit Hämophilie zu verringern. Es wird auch oral zur Behandlung zyklischer starker Menstruationsblutungen verabreicht.

Entdecken Sie die Verwendung, Verabreichung und Nebenwirkungen anderer Medikamente, die vom Sanitäter und EMS1-Kolumnisten Mike McEvoy hervorgehoben werden.

TXA wird off-label (ohne Genehmigung der US-amerikanischen Food and Drug Administration) verwendet, am häufigsten intravenös für eine Vielzahl von Erkrankungen, einschließlich der Vorbeugung oder Reduzierung von Blutverlust bei Hüft-, Knie-, Herz-, Gesichts- und Wirbelsäulenoperationen sowie bei Kaiserschnitten und Trauma. Orales Off-Label-Arzneimittel bei hereditärem Angioödem (HAE), zur Reduzierung des Blutverlusts während und nach einer Prostataoperation sowie bei traumatischem Hyphema (Blutung in der vorderen Augenkammer). TXA wird auch zur Vorbeugung von Blutungen während der extrakorporalen Membranoxygenierungstherapie (ECMO) eingesetzt.

Einige Chirurgen verwenden im Operationsfeld TXA-getränkte Schwämme, um diffuse Blutungen zu reduzieren. Eine orale Lösung kann (auch Off-Label) verwendet werden, um Blutungen bei gerinnungshemmenden Patienten vor zahnärztlichen Eingriffen zu verhindern.

Das große Interesse an TXA seitens präklinischer Anbieter liegt in der Anwendung zur Bekämpfung schwerer Blutungen bei Traumapatienten. Viele EMS-Protokolle haben kürzlich TXA für diese Off-Label-Indikation hinzugefügt.

Die empfohlene orale TXA-Dosis bei zyklischen starken Menstruationsblutungen beträgt 1300 Milligramm dreimal täglich für bis zu fünf Tage während der monatlichen Menstruation. Für die Zahnextraktion bei Patienten mit Hämophilie werden 10 Milligramm pro Kilogramm intravenös unmittelbar vor der Operation empfohlen (natürlich kombiniert mit einem geeigneten Ersatz des Blutgerinnungsfaktors), gefolgt von einer Dosis von 10 Milligramm pro Kilogramm drei- bis viermal täglich für zwei bis acht Tage . Die Empfehlung für traumatisches Hyphema beträgt 25 Milligramm pro Kilogramm oral für fünf bis sieben Tage. Zu den HAE-Empfehlungen gehört die orale Einnahme von 75 Milligramm pro Kilogramm pro Tag, verteilt auf zwei bis drei Dosen, fünf Tage vor und zwei Tage nach jedem Anfall oder jedem auslösenden Ereignis/Vorgang. Empfehlungen zur langfristigen HAE-Prophylaxe sehen eine orale Einnahme von 650 Milligramm zwei- bis dreimal täglich vor, die mit abnehmender Anfallshäufigkeit reduziert wird. Akutes HAE kann mit intravenösem TXA behandelt werden, empfohlen mit 25 Milligramm pro Kilogramm, bis zu 1 Gramm, alle drei bis vier Stunden. Eine 4,8-prozentige Lösung wird als Mundspülung bei gerinnungshemmenden Patienten verwendet, die sich zahnärztlichen Eingriffen unterziehen. Dabei werden 10 ml 2 Minuten lang gespült und dann ausgespuckt, was zwei Tage nach dem Eingriff viermal täglich wiederholt wird. Zu beachten ist, dass Patienten nach der Anwendung der Mundspülung eine Stunde lang weder essen noch trinken sollten.

Die Dosierungsempfehlungen für intravenöses TXA variieren erheblich zwischen chirurgischen Eingriffen und veröffentlichten Dosierungsschemata. Es gibt buchstäblich Dutzende klinischer Studien, die zu sehr unterschiedlichen Dosierungsempfehlungen in der Herzchirurgie führen, dem Verfahren, bei dem TXA wahrscheinlich am häufigsten eingesetzt wird. Die am weitesten verbreitete herzchirurgische IV-Dosierung für Kinder erfordert eine TXA-Aufsättigungsdosis von 100 Milligramm pro Kilogramm mit weiteren 100 Milligramm pro Kilogramm, die dem kardiopulmonalen Bypass-Kreislauf (Herz-Lungen-Maschine) hinzugefügt werden, und einer Infusion von 10 Milligramm pro Kilogramm pro Stunde die Dauer der Operation. Bei Herzoperationen bei Erwachsenen ist die typische Belastung 30 Milligramm pro Kilogramm IV TXA, gefolgt von einer Infusion von 16 Milligramm pro Kilogramm pro Stunde bis zum Verschluss des Brustkorbs, wobei 2 Milligramm pro Kilogramm in den Bypass-Kreislauf eingespeist werden. Die Empfehlungen für orthopädische Eingriffe variieren zwischen 10 und 15 Milligramm pro Kilogramm zu Beginn des Eingriffs und werden 3 Stunden später wiederholt. Die TXA-Infusionsrate sollte 1,5 Milligramm pro Kilogramm pro Minute und maximal 100 Milligramm pro Minute nicht überschreiten. Injektionen über 50 Milligramm pro Minute können Schwindel und/oder Hypotonie verursachen. Im Allgemeinen werden intravenöse TXA-Dosen in 50 bis 250 ml Flüssigkeit verdünnt und über 5 bis 30 Minuten infundiert, um Hypotonie vorzubeugen.

IV-Empfehlungen für traumabedingte Blutungen entsprechen eher einer Aufsättigungsdosis von 1000 Milligramm, die über 10 Minuten verabreicht wird, gefolgt von einer Infusion von 1000 Milligramm über die folgenden 8 Stunden. Diese Empfehlungen stammen aus der klinischen Studie CRASH-2, die als Grundlage für viele aktuelle EMS-Protokolle zur Verabreichung von TXA dient.

Es liegen nur begrenzt pädiatrische Daten zu Tranexamsäure vor; Die meisten veröffentlichten Beweise beziehen sich auf die Verwendung von TXA zur Zahnextraktion. Die begrenzten Studien legen nahe, dass die TXA-Dosierung für Erwachsene (gewichtsabhängig) bei pädiatrischen Patienten angewendet werden kann.

Orales TXA kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, TXA-Tabletten mit verzögerter Freisetzung (SR) nicht zu kauen, zu zerdrücken oder zu teilen.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind Dosisreduktionen erforderlich. Empfehlungen basieren auf Serumkreatinin und hängen von der Indikation ab. Bei Patienten mit Lebererkrankungen sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Die Anzahl der in TXA-Studien einbezogenen Patienten ab 65 Jahren reichte nicht aus, um festzustellen, ob es altersbedingte Unterschiede in der Reaktion auf TXA gibt. Wie bei anderen Medikamenten sollte die Dosierung bei älteren Patienten am unteren Ende der empfohlenen Bereiche beginnen. TXA wird später größtenteils über die Nieren ausgeschieden und bei älteren Patienten ist die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion höher. Daher ist es besonders wichtig, die Nierenfunktion bei älteren Patienten, die TXA erhalten, zu überwachen.

Es wurde über Überdosierungen von TXA berichtet. Zu den Symptomen gehören wahrscheinlich Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Orthostase und Hypotonie. Es können auch thromboembolische (Gerinnungs-)Ereignisse auftreten. Die Behandlung mit einer Überdosierung ist größtenteils unterstützend, obwohl bei Thrombosen eine gerinnungshemmende Therapie in Betracht gezogen werden sollte.

Nach oraler Verabreichung werden etwa 50 Prozent der Tranexamsäure aus dem Darm absorbiert und erreichen innerhalb von drei Stunden den höchsten Wirkstoffspiegel im Plasma. Die intravenöse Verabreichung führt innerhalb von Minuten zu Spitzenwerten. Die durchschnittliche Halbwertszeit (Zeit, die benötigt wird, damit die Hälfte des Wirkstoffs aus dem Körper ausgeschieden wird) beträgt zwei Stunden nach intravenöser Verabreichung und bis zu 12 Stunden nach oraler Verabreichung.

Fast 95 Prozent der Tranexamsäure werden unverändert im Urin ausgeschieden. TXA gelangt zur Plazenta, durchquert die Blut-Hirn-Schranke, diffundiert in die Gelenkflüssigkeit und gelangt in die Samenflüssigkeit. Tranexamsäure wird in Konzentrationen von etwa einem Hundertstel des mütterlichen Serumspiegels in die Muttermilch ausgeschieden. Bei therapeutischen Dosen ist eine antifibrinolytische Wirkung auf den gestillten Säugling unwahrscheinlich. Dennoch ist Vorsicht geboten.

Die Anwendung von TXA während der Schwangerschaft erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse. Die TXA-Spiegel im Nabelschnurblut ähneln denen der Mutter. In tierischen TXA-Reproduktionsstudien wurden keine unerwünschten Ereignisse beobachtet.

TXA ist ein kompetitiver Inhibitor der Plasminogenaktivierung (hemmt die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin) und blockiert bei hohen Dosen Plasmin nichtkompetitiv. Mit anderen Worten: TXA verhindert, dass Fibringerinnsel im Körper durch Plasmin aufgelöst oder abgebaut werden. Wenn Sie sich erinnern, führt die Gerinnungskaskade, die zur Kontrolle von Blutungen beiträgt, zur Bildung von Fibrin, das dabei hilft, Gerinnungsfaktoren anzuziehen und Blutplättchenpfropfen zu stärken.

Offensichtlich benötigt der Körper für diesen Vorgang einen „Aus“-Schalter, damit die Gerinnung nicht ewig andauert. Plasmin spielt eine wichtige Rolle bei der Hemmung des Gerinnungsprozesses. Normalerweise sollte die Blutung zu dem Zeitpunkt unter Kontrolle sein, an dem Plasmin seine fibrinolytische Wirkung entfaltet. Ist dies nicht der Fall, können die Folgen erheblich sein. Bereits 1794 stellten Pathologen fest, dass das letzte aus tödlichen Schusswunden austretende Blut nicht gerinnt. Die Rolle von Antifibrinolytika wie Tranexamsäure besteht darin, den Gerinnselabbau vorübergehend zu stoppen, bis die Blutung chirurgisch kontrolliert und der Patient ausreichend wiederbelebt werden kann.

CRASH-2 (Clinical Randomization of an Antifibrinolytic in Significant Hemorrhage), veröffentlicht im Jahr 2010, lieferte einen Großteil der aktuellen Trägheit für den Einsatz von TXA bei Traumata. CRASH-2 untersuchte 20.211 Traumapatienten in 274 Krankenhäusern in 40 Ländern. Wenn TXA innerhalb der ersten Stunde nach der Verletzung verabreicht wurde, verringerte sich die Zahl der Todesfälle aufgrund von Blutungen um ein Drittel. Wenn zwischen einer und drei Stunden nach der Verletzung vergingen, sank die Sterblichkeitsrate um ein Fünftel.

Kurioserweise kam es bei Gabe über die dritte Stunde hinaus zu einem Anstieg der hämorrhagischen Todesfälle um 40 Prozent. Es gab keine Unterschiede in Bezug auf Schlaganfall, TVT (tiefe Venenthrombose) oder LE (Lungenembolie) zwischen den beiden Gruppen. Die Anzahl der erforderlichen Behandlungen, um ein Leben zu retten (NNT), lag bei 67 recht hoch, wenn man die gesamte Kohorte berücksichtigt (von denen nur die Hälfte tatsächlich eine Bluttransfusion benötigte). TXA hatte auch keinen Einfluss auf die tatsächlich benötigten Transfusionen zwischen den beiden Gruppen. Einige der Ergebnisse werfen in Verbindung mit dem Studiendesign und der großen Variabilität in der Traumaversorgung zwischen den Ländern, von denen viele arm und unterentwickelt sind, zahlreiche Fragen und Bedenken hinsichtlich des Studiendesigns und der Datenerhebung auf. Unabhängig davon lässt der bloße Umfang der Studie sicherlich darauf schließen, dass TXA präklinisch eine Rolle bei der Reduzierung der hämorrhagischen Mortalität bei Traumapatienten spielen könnte.

Die MATTERs-Studie (Military Application of Tranexamic Acid in Trauma Emergency Resuscitation) blickte auf 896 in Afghanistan behandelte Kampfverletzungen zurück; 296 erhielten TXA und Kryopräzipitat (ein Blutbestandteilprodukt). Die TXA-Gruppe hatte trotz schwererer Verletzungen eine um 6,5 Prozent geringere Sterblichkeit. Sie hatten auch eine höhere Inzidenz von Blutgerinnseln, insbesondere TVT und PE, aber wenn man die Verletzungsschwere bereinigte, verschwand dieser Unterschied. Die NNT betrug 7. Einige der Einschränkungen von MATTERs waren das retrospektive Design, kein Standardprotokoll oder Dosierung, keine Labortests auf Fibrinolyse und keine Daten zum Zeitpunkt der TXA-Verabreichung. Die Studie sprach sehr deutlich über die Vorteile von TXA bei der Wiederbelebung schwerer Schlachtfeldverletzungen mit Blutungen.

Die PATCH-Studie (Pre-hospital Anti-fibrinolytics for Traumatic Coaguloopathy and Haemorrhage), die derzeit in Australien und Neuseeland läuft, wird sich speziell mit einigen Fragen zur zivilen und präklinischen TXA-Verabreichung befassen und die langfristigen Ergebnisse für Patienten genauer untersuchen.

Tranexamsäure gibt es in den USA in mehreren generischen Formen. Tabletten sind in einer Stärke von 650 Milligramm erhältlich. Intravenöses TXA ist in Flaschen mit 100 Milligramm pro ml zu je 10 ml erhältlich (insgesamt = 1 Gramm pro Durchstechflasche). Tabletten und intravenöse Formen von TXA sollten bei Raumtemperatur (23 °C) gelagert werden, wobei Abweichungen zwischen 15 und 30 °C zulässig sind. Eine verdünnte Mischung kann laut Hersteller bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden. IV TXA ist mit Dextrose-, Kochsalzlösung-, Elektrolyt-, Aminosäure-, Dextran- und Heparinlösungen kompatibel. Es ist nicht kompatibel mit Lösungen, die Penicillin enthalten.

TXA durchdringt die Blut-Hirn-Schranke, dringt in das Auge ein und führt zu Liquorkonzentrationen von etwa 10 Prozent des Plasmaspiegels. Von TXA wurden Anfälle sowie Sehstörungen wie Farbenblindheit und Sehverlust gemeldet. Studien zur Herzchirurgie legen nahe, dass moderate bis hohe TXA-Dosen das Anfallsrisiko deutlich erhöhen. Bei Patienten, die mehrere Tage oder länger mit TXA behandelt wurden, traten Sehstörungen auf, sofern berichtet wurde.

Offensichtlich kann ein antifibrinolytisches Mittel wie TXA zu Blutgerinnseln führen. Es wurde über venöse und arterielle Blutgerinnsel (thromboembolische Ereignisse) einschließlich TVT, PE und zerebraler Thrombose (Schlaganfall) berichtet.

Vorsicht ist geboten, wenn TXA bei Patienten mit thrombotischen Ereignissen in der Vorgeschichte oder einer familiären Vorgeschichte von Thrombosen in Betracht gezogen wird. Wie bereits erwähnt, sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Dosisanpassungen erforderlich.

Magen-Darm-Nebenwirkungen werden am häufigsten von Patienten berichtet, die TXA erhalten, und treten bei 30 Prozent der Menschen auf, denen täglich mehr als 6 Gramm TXA verabreicht werden.

Andere Nebenwirkungen sind relativ selten (weniger als 1 Prozent). Es wurde über Schwindelgefühle berichtet, die wahrscheinlich dosisabhängig sind oder, im Falle einer intravenösen Verabreichung, mit der Geschwindigkeit der Verabreichung zusammenhängen.

Derzeit gibt es nur eine Handvoll Medikamente, von denen berichtet wird, dass sie mit Tranexamsäure interagieren. Drei davon sind für Anbieter von präklinischer und Notfallmedizin erwähnenswert. Bei Patienten, die Östrogene oder Gestagene einnehmen, kann die thrombogene Wirkung von TXA verstärkt sein. Patienten, die oral Tretinoin einnehmen, ein Chemotherapeutikum zur Behandlung von Leukämie, können ebenfalls eine verstärkte Wirkung von TXA haben. Beachten Sie, dass Tretinoin auch als topische Creme zur Behandlung von Akne verwendet wird. es ist die systemische (orale) Form, die mit TXA interagiert.

Preis zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Artikels für eine generische Tranexamsäure-Durchstechflasche mit 100 mg/ml (10 ml) zur intravenösen Verabreichung:

Verweise

1. Lexicomp®: Wolters Kluwer Health, Hudson, Ohio (abgerufen im Juni 2015).

2. Albany Medical Center Pharmacy, Albany, New York.

3. Napolitano LM, Cohen MJ, Cotton BA, Schreiber MA, Moore EE. Tranexamsäure bei Traumata: Wie sollten wir sie verwenden? J Trauma-Akutversorgungschirurg. 2013; 74:1575-1586.

4. Ausset S, Glassberg E. Nadler R, Sunde G, Cap AP, Hoffmann C, Plang S, Sailliol A. Tranexamsäure als Teil der Wiederbelebung zur Fernschadensbegrenzung im präklinischen Umfeld: Eine kritische Bewertung der medizinischen Literatur und verfügbare Alternativen. J Trauma-Akutversorgungschirurg. 2015; 78:S70-S75.

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6. Moore EE, Moore HB, Gonzalez E, Chapman MP, Hansen KC, Sauaia A, Silliman CC, Banerjee A. Postinjury Dibrinolysis Shutdown: Begründung für selektive Tranexamsäure. J Trauma-Akutversorgungschirurg. 2015; 78:S65-S69.

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Mike McEvoy, PhD, REMT-P, RN, CCRN ist Rettungsdienstkoordinator für Saratoga County, New York, Sanitäter für Clifton Park-Halfmoon Ambulance und Chief Medical Officer der West Crescent Fire Department. Er ist klinischer Spezialist für Herzchirurgie und lehrt Intensivmedizin am Albany Medical College. Mike ist EMS-Redakteur für die Zeitschrift Fire Engineering, ein beliebter Redner auf EMS-, Feuer- und Medizinkonferenzen und Hauptherausgeber des Jones & Bartlett-Lehrbuchs „Critical Care Transport“. In seiner Freizeit ist er begeisterter Wanderer und Winterbergsteiger. Kontaktieren Sie Mike unter [email protected].